MERCS调控线粒体蛋白稳态的钙信号机制被郭玉婷团队揭示
MERCS调控线粒体蛋白稳态的钙信号机制被郭玉婷团队揭示
线粒体蛋白稳态的失衡被认为是导致多种疾病和衰老的重要因素。作为一种高度保守的生物过程，线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）在不同物种中均被观察到，包括线虫、果蝇及灵长类动物。该反应通过促进线粒体伴侣蛋白和蛋白酶的表达，帮助维持线粒体内部的蛋白酶稳态，并对延长个体寿命起到积极作用。尽管UPRmt在维持线粒体功能方面具有重要意义，由于其激活机制复杂，加上缺乏高分辨率的活体成像手段，研究多集中在模式生物，而在哺乳动物中的研究仍较为有限。
2025年12月8日，中国科学院大学郭玉婷研究团队在《Protein & Cell》杂志发表了题为“Spatiotemporal Ca²⁺ Nanodomain Remodeling at MERCS Regulates Mitochondrial Proteostasis”的研究论文。该研究团队开发了高时空分辨率GI/3D-SIM成像技术，首次在单线粒体水平揭示了线粒体-内质网接触位点（MERCS）通过调控局部钙信号，激活UPRmt并维持细胞稳态的机制。这一发现为神经退行性疾病的干预提供了新的分子靶点。
研究人员构建了MERCS增强（REDMAP）与缺失（MFN2 KO、GRP75 KD）的细胞模型，结合超分辨成像与分子生物学方法，观察到增强的MERCS可减少线粒体钙外流，降低线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放概率，从而触发UPRmt。该过程在单线粒体尺度上被清晰地可视化。
研究进一步揭示了MERCS介导的钙滞留如何通过两条独立但协同的信号路径激活UPRmt：第一，通过超分辨成像等技术，研究人员观察到线粒体钙外排受阻导致ATF5向线粒体的运输效率降低，进而促使该转录因子向细胞核转位，启动应激相关基因的表达；第二，利用ChIP-qPCR、ATAC-seq及染色质结构分析等手段，发现钙敏感激酶CAMK4通过增强组蛋白H3K27乙酰化，重塑染色质开放性，协同提升UPRmt相关基因的转录效率。
研究团队还探讨了UPRmt在阿尔茨海默症（AD）中的潜在作用。通过建立APPswe-N2a AD细胞模型，发现抑制mPTP开放（如使用药物CsA或通过遗传手段敲低CypD）可有效激活UPRmt，从而缓解Aβ1-42引起的线粒体功能障碍和细胞凋亡，表现出显著的神经保护效应。
该研究首次系统解析了MERCS如何通过调控纳米尺度的钙信号，整合转录与表观遗传调控，以维持线粒体蛋白稳态的机制。这项成果不仅加深了对细胞器间信号交流的理解，也为蛋白质毒性相关疾病，如AD，提供了新的干预策略。
该研究由中国科学院大学完成，博士研究生吕亚男、硕士研究生赵雪靖以及中国科学院物理研究所研究员李迪为共同第一作者。中国科学院大学生命科学学院博士生导师郭玉婷为该研究的通讯作者。
原文链接：
https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwaf109/8374226
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