国内研究团队率先破解新冠病毒关键药物靶点
4月9日下午，上海科技大学饶子和/杨海涛团队与合作者组成的“抗新冠病毒攻关联盟”在国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）上发文，率先在国际上成功解析新型冠状病毒关键药物靶点——主蛋白酶（Mpro）的高分辨率三维空间结构，并综合利用三种不同的药物发现策略，找到针对新冠病毒的潜在药物。
图说：Nature截图
新型冠状病毒与严重急性呼吸道综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒具有较近的亲缘关系，因缺乏特效药和疫苗，针对新型冠状病毒的药物靶点科研攻关及新药研发迫在眉睫。
图说：（左）新冠病毒主蛋白酶-抑制剂N3的复合物结构；（右）冠状病毒主蛋白酶的底物结合口袋是一个保守药物设计靶点 来源/上海科技大学
新型冠状病毒非常狡猾，在入侵细胞后，会立即利用细胞内的物质合成自身复制必需的两条超长复制酶多肽（pp1a和pp1ab）。这两条复制酶多肽需要被剪切成多个零件，如RNA依赖的RNA聚合酶、解旋酶等。这些零件进一步组装成一台庞大的复制转录机器，然后病毒才能启动自身遗传物质的大量复制。两条复制酶多肽的剪切要求异常精确，因此病毒自身编码了一把神奇的“魔剪”——主蛋白酶（Mpro）。这把“魔剪”在复制酶多肽上存在至少11个切割位点，只有当这些位点被正常切割后，这些病毒复制相关的“零件”才能顺利组装成复制转录机器，启动病毒的复制。由于主蛋白酶这把“魔剪”在病毒复制过程中起到至关重要的作用，且人体中并无类似的蛋白质，因此主蛋白酶就成为一个抗新冠病毒的关键药靶。
过去30年间，至少出现了包括SARS和中东呼吸综合征等在内的30种新发传染病，如何能在疫情期间迅速找到具有临床潜力的药物仍然是一个重大挑战。为解决这一难题，“攻关联盟”首先瞄准了“老药”，即成药、临床试验药物以及天然产物；其次“攻关联盟”同时开展了从头设计、计算机虚拟筛选和高通量筛选三种不同的研究策略，三管齐下。
在从头设计的研究策略中，“攻关联盟”发现迈克尔受体N3是一个主蛋白酶的强效抑制剂，并率先解析了“主蛋白酶-N3”的高分辨率复合物结构，这也是世界上第一个被解析的新冠病毒蛋白质的三维空间结构。为方便相关科技工作者第一时间开发以该酶为靶点的抗病毒药物，“攻关联盟”第一时间公开了研究成果，并在PDB蛋白质结构数据库公开了结构坐标。
据了解，自今年1月26日起，团队已为国内外300余家高校、研究机构及企业的实验室直接提供了数据。该结构也被PDB蛋白质结构数据库选为2020年2月的明星分子。
“攻关联盟”继续联合利用虚拟筛选和高通量筛选策略相结合的方式，对万余个老药、临床药物以及天然活性产物进行筛选，发现了数种对主蛋白酶有显著抑制作用的先导药物，其中包括双硫仑、卡莫氟、依布硒、紫草素等。后续的抗新冠病毒实验显示，依布硒和N3均能在细胞水平显著抑制新冠病毒的复制。值得一提的是，依布硒已用于治疗听力障碍等多种疾病的临床试验，并具有很好的安全性表现。这些研究成果，为迅速开发具有临床潜力的抗新冠肺炎的药物奠定了基础。
“抗新冠病毒攻关联盟”由上海科技大学-清华大学饶子和/杨海涛团队、中科院上海药物所蒋华良团队、军事科学院军事医学研究院秦成峰团队以及中科院武汉病毒所石正丽团队、肖庚富团队等组成。国家蛋白质科学中心（上海）主任兼上海科技大学生命科学与技术学院教授许文青、澳大利亚昆士兰大学教授卢克 W. 古达特参与了此项研究。
“攻关联盟”中的饶子和院士研究团队自从2003年SARS爆发以来，在17年间一直致力于冠状病毒关键药靶的研究及抗病毒新药的研发。研究团队在SARS暴发期间，就曾在世界上解析了首个SARS病毒蛋白质（主要蛋白酶）的三维空间结构，为抗SARS药物的研发提供了关键结构依据；随后研究团队又设计和开发出首个抑制所有冠状病毒的广谱抑制剂。这些前期的研究都为此次研究的顺利开展奠定了基础。（记者 郜阳）
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