新型抗生素可能会关闭细菌
未来某一天，我们或许只需关闭细菌入侵者即可战胜感染。至少，这是耶鲁大学一个研究小组提出的新技术所承诺的前景。该小组正在研究核糖开关（riboswitches）——这些是细胞中未翻译的RNA短片段，能监测小分子物质，如核苷酸、氨基酸和糖类，以控制基因表达。这项新兴技术目前仅在实验室中的简单细菌上进行测试，但它可能很快成为一类新型抗生素。抗生素自20世纪被誉为“魔弹”，但如今由于细菌的进化而逐渐对其产生耐药性。大多数抗生素通过靶向核糖体来阻止蛋白质合成，或干扰DNA复制所需的蛋白质，从而削弱细菌细胞。还有一些抗生素通过干扰细胞壁的生物合成，或干扰叶酸——一种对新细胞维持至关重要的维生素B形式。正如细胞生物学家罗纳德·布雷克（Ronald Breaker）实验室的博士后研究员肯尼斯·布伦特（Kenneth Blount）所说，他是这项核糖开关研究的首位作者，“目前还没有方法能够针对RNA介导的基因调控。”布雷克的团队从2002年起首次对核糖开关进行了表征。在当前研究中，他们对氨基酸赖氨酸进行了变体改造，以靶向其对应的核糖开关类别。布雷克解释道：“如果药物化合物能够很好地模拟该代谢物，它们就会与核糖开关结合，并欺骗细胞，让它以为自己浸泡在丰富的代谢物中，尽管事实上它正缺乏该物质。”如果核糖开关认为细胞中赖氨酸充足，它就会关闭其合成。没有赖氨酸，细菌将无法将其RNA翻译成蛋白质，从而停止生长。为了实现这种化学欺骗，耶鲁大学的团队以赖氨酸分子为基础，对其进行了轻微的化学修饰。这些改变包括在主链上用硫或氧原子替代碳，或在其末端添加大体积基团。随后，该团队将每种变体在一种常见的土壤细菌——枯草芽孢杆菌中进行测试，观察赖氨酸核糖开关是否能与它们结合，同时细胞其他部分则能识别出它不是真正的氨基酸。结合效果最好的三种变体都涉及在赖氨酸链的第四碳位进行了替代。布伦特解释说：“这有点像一把锁和钥匙的机制，其中只有几个位置有锁芯，而其他位置如果钥匙变了，就无法插进去了。”奇怪的是，这些结构在抑制细菌生长方面效果最显著。为了测试这种生长抑制是否源于高效的结合，该团队在富含药物的培养基中培养了细菌，使菌株对假冒的赖氨酸分子产生抗药性。当他们将所有化合物引入这些突变细菌时，他们发现一些细胞确实存活了下来。在对存活细胞进行测序后，他们发现这些细胞的赖氨酸核糖开关产生了突变。布伦特指出，这些细胞“突变的方式使核糖开关不再能很好地与药物结合，也使其无法再关闭该开关控制的基因”。布雷克补充道：“这清楚地表明核糖开关是这些药物的目标。”位于加拿大安大略省汉密尔顿的麦克马斯特大学的生物化学家格雷厄姆·莱特（Gerard Wright）表示，布雷克团队的这项工作对于对抗日益严重的抗菌耐药性至关重要：“微生物基因组中存在一系列小的、非编码的RNA，我们其实还不清楚它们的功能。其中许多可能是核糖开关。”曾在2007年1月版的《科学美国人》上撰写过关于核糖开关特写文章的布雷克指出，他的研究是在非常特定的条件下进行的，目前结果尚无法应用于动物感染的治疗：“我们可以在塑料试管中非常有效地治愈细菌感染。但当进入患者体内时，要复杂得多。”例如，在人体内，细菌周围可能是一个富含营养的环境，其中可能包含多种赖氨酸来源，因此细菌无需自行合成该氨基酸。尽管如此，他指出，许多类别的核糖开关都可以作为药物靶点，包括维生素衍生物（如核黄素和B12）以及其他氨基酸的核糖开关。展望未来，莱特指出：“该领域需要新的方法，而这正是其中之一。”
查看全文
作者最近更新
-
我们进化的历史可以教会我们人工智能的未来scientific
2023-11-11 -
“ChatGPT检测器”以前所未有的准确率识别人工智能生成的论文scientific2023-11-11
-
人工智能需要规则，但谁将拥有制定规则的权力？scientific2023-11-07
评论0条评论