人工智能工具精准识别导致疾病的基因突变
谷歌DeepMind利用其革命性的蛋白质结构预测人工智能，寻找引发疾病的基因突变。一项基于AlphaFold网络的新工具能够准确预测蛋白质中的哪些突变可能引起健康问题——这是基因组学在医疗领域应用受限的一大挑战。研究人员表示，这种名为AlphaMissense的AI网络是一个进步，但不一定是颠覆性的变革。它只是众多正在开发的工具之一，旨在帮助研究人员，最终也帮助医生“解读”人类基因组以找到疾病的根源。但像AlphaMissense这样的工具在被应用于临床之前，还需要进行严格测试。许多直接导致疾病的基因突变，例如那些导致囊性纤维化和镰状细胞贫血的突变，往往会改变其所编码蛋白质的氨基酸序列。然而，研究人员只观察到了几百万个这样的单字母“错义突变”。在人类基因组中可能存在的7000多万个突变中，只有极小一部分已被明确与疾病相关联，而大多数似乎对健康没有不良影响。因此，当研究人员或医生发现一个从未见过的错义突变时，常常很难判断它意味着什么。为了帮助解读这些“意义未明的变异”，研究人员开发了几十种不同的计算工具，可以预测某个变异是否可能引发疾病。AlphaMissense整合了现有的方法，而这些方法正越来越多地借助机器学习来解决。DeepMind的副总裁兼研究负责人Pushmeet Kohli在一次媒体简报中表示，AlphaMissense的网络基于AlphaFold，后者可以根据氨基酸序列预测蛋白质结构。但AlphaMissense并没有像生物学中一个长期挑战那样，去判定突变对结构的影响，而是利用AlphaFold对结构的“直觉”来识别蛋白质中可能引发疾病的突变位置。AlphaMissense还整合了一种神经网络，这种网络的灵感来源于像ChatGPT这样的大型语言模型，但它训练的是数百万个蛋白质序列，而不是单词，这种模型被称为蛋白质语言模型。这些模型已被证明在预测蛋白质结构和设计新蛋白质方面非常出色。DeepMind的研究科学家、该研究的共同负责人Žiga Avsec告诉媒体记者，这类模型之所以对变异预测有用，是因为它们已经学会判断哪些序列是合理的，哪些不合理。DeepMind的网络在识别已知会导致疾病的变异方面似乎优于其他计算工具。它在实验室实验中也表现优异，这些实验能够同时测量数千个突变的影响。研究人员还使用AlphaMissense创建了人类基因组中所有可能的错义突变的目录，并判断出其中57%可能是无害的，32%可能导致疾病。在临床支持方面，斯德哥尔摩大学的计算生物学家Arne Elofsson表示，AlphaMissense相较于现有预测突变影响的工具是一个进步，但“并非巨大的飞跃”。爱丁堡大学MRC人类遗传学中心的计算生物学家Joseph Marsh同意，它的影响不会像AlphaFold那样巨大，后者开创了计算生物学的新时代。“这令人兴奋。它可能是我们目前最好的预测工具。但两年或三年后，它仍会是最好的吗？可能性不大。”Marsh表示，目前计算预测在诊断遗传病中所起的作用很小，医学界团体的建议也指出，这些工具只能作为将突变与疾病联系起来的辅助证据。Avsec指出，AlphaMissense能够自信地分类的错义突变比例比以往方法大得多。他说：“随着这些模型越来越好，我认为人们会越来越信任它们。”亚特兰大埃默里大学的生物信息学家Yana Bromberg强调，像AlphaMissense这样的工具必须在应用于现实世界之前，经过严格评估——使用良好的性能指标进行评估。例如，一项名为“基因组解读关键评估”（CAGI）的练习多年来一直在未发布的实验数据上对这类预测方法的性能进行基准测试。Bromberg补充道：“我最可怕的噩梦，就是医生在没有CAGI等机构评估的情况下，就盲目地将预测结果当作事实来使用。” 本文经授权转载，首次发布于2023年9月19日。
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