研究团队揭开进化 GTP 传感器的秘诀
图形概要。
一个国际研究小组发现了一种促肿瘤激酶如何演变成一种 GTP 传感器激酶。
由辛辛那提大学和日本东京大学、高能加速器研究组织 (KEK)、庆应义塾大学、立教大学、星大学、东海大学和关西医科大学的研究人员领导，研究结果于 5 月 2 日发表在《结构》杂志上.
Atsuo Sasaki 博士是该研究小组的研究员之一，他说这些发现提供了一个重要的见解，将激酶的 ATP 偏好、G 蛋白的 GTP 识别和核苷酸特异性的进化机制之间的点联系起来，并可能导致开发一种新的癌症治疗药物，该药物利用发现的结构信息靶向 GTP 传感器激酶PI5P4Kβ，使其利用 GTP 而不是 ATP。
“基本上，激酶使用 ATP 磷酸化和控制其底物，包括癌症在内的许多疾病都是由激酶的失调引起的。能够调节激酶活性是对抗癌症和多种疾病的核心，”副教授 Sasaki 说辛辛那提大学医学院教授。
激酶是一种对各种细胞过程至关重要的酶，包括信号转导、转录和代谢。蛋白激酶代表超家族，由人类基因组中的 500 多个基因组成，磷酸肌醇激酶 (PI-激酶) 和肌醇磷酸激酶 (IP-激酶，包括肌醇激酶) 共享用于 ATP 识别的结构基序，其次是水解和磷酸转移到它们的底物上。
尽管它们的结构、底物特异性和参与途径具有非凡的多样性，但所有这些激酶都使用 ATP 作为生理磷酸盐供体。然而，Sasaki 说，激酶如何以及为什么在其他核苷三磷酸中具有 ATP 偏好仍然很大程度上未知。
“因此，当我们发现磷脂酰肌醇 5-磷酸 4-激酶 β (PI5P4Kβ) 对 GTP 的强烈偏好时，我们感到很惊讶，”Sasaki 说。“我们之前的研究表明，PI5P4Kβ 充当细胞内 GTP 传感器并调节肿瘤发生和应激反应。但是，我们不知道这种特殊的 GTP 反应性是如何获得的，我的团队开始探索这一点。
“要了解 GTP 依赖的机制，了解激酶如何识别 ATP 至关重要。我们很惊讶没有关于激酶识别 ATP 机制的研究，”Sasaki 补充道。
Sasaki 说，有 600 多种激酶，包括蛋白质和磷酸肌醇激酶，其结构以 ATP 结合形式解析。但是，这些数据是单独存放的。尽管针对癌症治疗的激酶进行了广泛的努力，但激酶如何识别 ATP 的确切机制尚不清楚。
多学科的国际团队组织起来，首先对 661 种激酶和 128 种利用 GTP 的 G 蛋白进行了结构比较，揭示了激酶识别 ATP 的共同机制。然后，研究小组使用核磁共振(NMR) 活性测定和 X 射线结构研究 ，结合生化和结构分析，研究了 PI5P4Kβ 的 GTP 识别机制。
此外，一种称为片段分子轨道 (FMO) 计算的技术使该团队能够识别使 PI5P4Kβ 成为 GTP 反应性激酶的关键氨基酸残基和蛋白质-核苷酸相互作用。
利用 ATP 的激酶 PI4P5K 逆转了利用 GTP 的 PI5P4Kβ 进化的进化逆行突变揭示了一小段序列中的两个关键突变，研究人员将其命名为鸟嘌呤有效关联 (GEA) 基序，即赋予 PI5P4Kβ GTP 感应活性。
“通过我们的跨国跨学科合作和团队五年多的努力，我们能够理解激酶利用 ATP 的教条规则如何能够推翻 PI5P4Kβ 中的 GTP 偏好，”Sasaki 说。“我们很高兴继续我们对 PI5P4Kβ 的研究，以开发治疗方法来消除增加这种 GTP 传感器激酶依赖性的癌症。”
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